Genetica – Sindromi Complesse

I geni dei recettori dei fattori di crescita dei fibroblasti (FGFRs) e il gene TWIST sono responsabili delle craniostenosi semplici o primarie.I recettori dei fibroblasti sono costituitida 4 diverse proteine, codificate da 4 geni diversi.

Dalla letteratura si evidenzia: le mutazioni nel FGFR sono altamente non casuali; la quasi totalità delle craniostenosi è associata alla mutazione su FGFR2.

FORME SINDROMICHE PIU’ FREQUENTI

Sindrome di Apert

E’ una patologia malformativa caratterizzata da associazioni facio-craniostenosi e sinidattilie ossee e cutanee alle mani e ai piedi. L’incidenza è stimata in circa 1/50.000 nascite.

La craniostenosi è bicoronal.

La mascella superiore è gravemente ipoplasiacausando malocclusione e una mandibola inferiore protrudente. Le anomalie oculari con grave esoftalmo. La sindattilia delle mani e dei piedi può essere totale.

C’è fusione delle vertebre cervicali ed erniazione delle tonsille cerebellari (anomalia di Chiari).

La maggior parte dei pazienti presenta una mutazione nel gene che codifica per il recettore del fattore di crescita dei fibroblasti di tipo 2 (FGFR2)La correzione chirurgica della testa nei primi 6 mesi di vita può migliorare anche la prognosi mentale. Mentre la correzione dell’ipoplasia mascellare non dovrebbe essere eseguita prima dei 4 anni di vita.


Sindrome di Crouzon

In questa craniostenosi si riscontra fusione della sutura coronale. A volte possono presentarsi fusione di varie suture. Qualche volta la sindrome può essere confusa con le craniostenosi sagittali.

C’è ipoplasia del mascellare, proptosi con esoftalmo, ipoplasia mascellare e prognatismo mandibolare.

Qualche volta l’ipoplasia della mascella superiore può causare difficoltà respiratorie. L’incidenza è stata stimata in 1/50.000. La mutazione genetica è stata identificata nel gene che codifica il recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR2).


Sindrome di Pfeiffer

Viene suddivisa in tre sottotipi.La sindrome classica di tipo 1 i bambini presentano ipoplasia della parte media del viso e anomalie delle mani e dei piedi.

Nella sindrome di tipo 2 hanno cranio a “trifoglio”, proptosi estrema, anomalie delle mani e dei piedi anchilosi o sinostosi dei gomiti, complicazioni neurologiche e ritardo nello sviluppo.

Il tipo 3 assomiglia al tipo 2, ma non presenta cranio a “trifoglio”. Può essere presente, in alcuni casi, sovrapposizione tra i tre tipi. I segni clinici comuni sono: zigomi piatti, ptosi, pollice bifido, fronte alta, ipertelorismo, radice del naso larga, mani corte, sindattilia delle dita delle mani e dei piedi, collo corto, palato stretto.

La sindrome è rara e l’incidenza è stimata su 1/100.000.


La sindrome di Saethre-Chotzen

La sindrome presenta una craniostenosi con sinostosi coronale monolaterale o bilaterale. L’incidenza è stimata per le nascite di 1/25.000-50.000. Il quadro clinico è variabile.

La sindrome classica presenta una sinostosi coronale (meno frequente quella sagittale, metopica o lamboidea) che causa dimorfismi del cranio, asimmetria facciale, bassa attaccatura dei capelli, ptosi, esoftalmo, strabismo, orecchie piccole.

Sono spesso presenti brachidattilia, sindattilia parziale del II-III dito delle mani, duplicazione della falange dell’alluce.

Talvolta è presente sordità neurosensoriale e/o di conduzione.

La sindrome è dovuta a mutazioni puntiformi che interessano o eliminano il gene TWIST1, che codifica per un fattore di trascrizione, che è responsabile della differenziazione delle linee cellulari.

Le mutazioni con perdita di funzione provocano l’induzione della fusione precoce delle suture craniche. Le delezioni causano fenotipi più gravi, di solito con significativi ritardi neurocognitivi.

Le mutazionid di FGFR3, FGFR2 e TCF12 possono causare malattie con sinostosi clinicamente sovrapponibili alla sindrome.

La diagnosi si basa sui segni clinici.ça TAC e le radiografie della testa sono utili per caratterizzare le anomalie del cranio, colonna vertebrale e arti.

Il test molecolare permette di identificare la mutazione del gene TWIST1 che conferma la diagnosi.

Il trattamento chirurgico richiede un team di chirurghi cranio facciali fin dal primo anno di vita e un follow-up fino all’età adolescenziale.


Sindrome di Opitz

E’ una patologia caratterizzata da difetti multipli, con malformazione della linea mediana. Sono noti 2 sottotipi genetici. C’è una prevalenza nei maschi.

L’incidenza varia da 1/50.000 a 1/100.000. La sindrome presenta difetti facciali caratteristici: fronte prominente, ipertelorismo, radice nasale larga, labio/palatoschisi.

E’ stata descritta inoltre una vasta gamma di altri segni variabili: anomalie laringo- tracheo-esofagee, difetti anali, sindattilia, cardiopatie, deficit cognitivi disturbi del linguaggio.

La sindrome di Opitz legata alla XLOS è causata dalle mutazioni di MID1 che codifica per la proteina 2 della linea mediana. Anche tra i bimbi che presentano la stessa mutazione, è stata riscontrata un’ampia variabilità per quanto attiene i segni clinici.

I test molecolari sono complicati a causa dell’eziologia complessa.

La diagnosi è confermata dall’identificazione di una mutazione di MID1.

Si raccomanda la consulenza genetica per gli adulti affetti per il rischio di essere portatori della sindrome.

A causa della complessità dei segni clinici è necessaria la presa in carico di un’equipe multidisciplinare, che comprenda un neurochirurgo, un oculista, un urologo-pediatra, un cardiologo, un pneumologo.

Il trattamento consiste in diversi interventi di chirurgia correttiva.


Sindrome di Muenke

La sindrome è caratterizzata dalla chiusura prematura della sutura coronale del cranio. Può essere monolaterale o bilaterale.

Quando è bilaterale è caratterizzata da una riduzione del diametro antero-posteriore del cranio spesso associata a ridotta profondità delle orbite
e ipoplasia della mascella. La chiusura monolaterale delle suture coronali causa appiattimento dell’orbita sul lato coinvolto.
Inoltre, si possono osservare brachidattilia, difetti delle ossa carpali e epifisi a cono.

La chiusura prematura della sutura coronale del cranio colpisce circa 1/15.000 nati.

La diagnosi della sindrome di Muenke si basa sull’identificazione di una mutazione del gene FGFR3.

Il trattamento consiste nella chirurgia, che riduce la pressione sul cervello e sui nervi cranici. Il rimodellamento della morfologia cranica facilita la crescita cerebrale.